一個(gè)平凡的夜晚過(guò)去，一場(chǎng)致命的瘟疫突然降臨美國(guó)，迅速傳播，喚醒了無(wú)數(shù)已逝的生命，也在全球范圍內(nèi)蔓延。幸存下來(lái)的人們必須為生存而戰(zhàn)，而我們的主角約翰·馬斯頓（John Matson）則必須深入險(xiǎn)境，對(duì)抗尸群，尋找解藥，結(jié)束這場(chǎng)浩劫。

約翰回家時(shí)，兒子杰克正在看書，妻子阿貝蓋爾在織毛衣，年邁的叔叔還沒(méi)回來(lái)。他們談?wù)撝鴷械墓适拢坪跖c阿茲特克的某個(gè)詛咒有關(guān)。他們都睡了，不管還沒(méi)回來(lái)的叔叔。

在睡夢(mèng)中，門被叔叔踹開了，他渾身是血，看起來(lái)有點(diǎn)奇怪。約翰拿起臺(tái)燈猛砸叔叔，然后去拿槍。僵尸的叔叔還有行動(dòng)能力，追著阿貝蓋爾到處跑。一不小心，阿貝蓋爾被咬了。約翰不得不舉起槍，打死了妻子，兒子也被咬了。

約翰趕緊去拿繩子綁人，他把妻兒放進(jìn)屋里鎖好，然后去黑水鎮(zhèn)尋求解決辦法。到了黑水鎮(zhèn)，發(fā)現(xiàn)這里已經(jīng)一片狼藉。在這里，他遇到了從耶魯趕來(lái)調(diào)查病毒爆發(fā)的博士，博士聲稱他的包裹落在了街上，讓約翰幫忙去取回來(lái)。還沒(méi)走兩步，博士就被僵尸咬死了。街道上開始出現(xiàn)成群的僵尸，約翰的彈藥很快就用完了。這些僵尸似乎無(wú)窮無(wú)盡，這樣下去，他們遲早會(huì)被消滅。

約翰一路逃到劇情觸發(fā)點(diǎn)，聽鎮(zhèn)上裁縫鋪的人說(shuō)，僵尸是從墓地里爬出來(lái)的，得去把棺材燒了才能控制，感染給了約翰一個(gè)火把。約翰來(lái)到鎮(zhèn)上的墓地，燒了幾個(gè)棺材，幫助幸存者清理僵尸。黑水鎮(zhèn)暫時(shí)安全了。幸存者們開始討論災(zāi)難的原因。

有人說(shuō)，這是墨西哥人干的；有人說(shuō)，這是拿著玻璃眼珠子的變態(tài)干的；還有人說(shuō)，這是蛇油男干的。他們?cè)跔?zhēng)論，誰(shuí)是領(lǐng)導(dǎo)，才能讓美國(guó)再次偉大。他們沒(méi)有注意到，從后面慢慢接近的僵尸咬了咬人者和被咬的人。

約翰找到賽斯，他在跟變成僵尸的摩西玩撲克。約翰問(wèn)賽斯，該怎么辦。賽斯說(shuō)，你去繼續(xù)燒棺材吧。

約翰連續(xù)燒了幾個(gè)墓地，幫助清理了附近的僵尸。然后，他回到了黑水鎮(zhèn)。賽斯說(shuō)，他找到了一個(gè)解決辦法。他說(shuō)，你得去墨西哥。

賽斯說(shuō)，他知道病毒的來(lái)源。

賽斯說(shuō)，這個(gè)病毒來(lái)自墨西哥。

約翰去了墨西哥，他找到了病毒的源頭。

約翰找到了病毒的源頭，他成功地消滅了病毒。

他拯救了全世界，也拯救了自己的家人。先不管這個(gè)瘋子，我們接著去找蛇油男。在聚集了不少幸存者的墨色寶狄更斯，又在騙人了。于是約翰前去警告他，讓他趕緊收攤，不然就砸了他的攤子。接著，老騙子給了約翰幾個(gè)免費(fèi)的疫苗，讓他自己試試效果如何。一個(gè)幸存者半信半疑地使用疫苗后，卻被吸引來(lái)的喪尸瞬間撕成碎片。看來(lái)，他的藥并不能驅(qū)趕僵尸，反而可以作為誘餌。狄更斯說(shuō)他會(huì)想辦法配制出能用的藥，但需要約翰去采集五個(gè)沙漠鼠尾草和五個(gè)紫色雪花蓮。在約翰采集完鼠尾草和雪花蓮后，狄更斯還幫他制作了一些白靈感。接下來(lái)，狄更斯讓約翰去幫他找一些配件。在約翰找到配件后，狄更斯就幫他制作了一把喇叭槍，說(shuō)這是解決喪尸最好的武器。此外，他還告訴約翰，他打算去墨西哥，并讓約翰在過(guò)了邊境后聯(lián)系他。接下來(lái)的幾天里，約翰四處清理被僵尸侵?jǐn)_的定居點(diǎn)，幫一個(gè)想法超前的導(dǎo)演綁僵尸群演，或者聽信某個(gè)老獵人的鬼話，讓存在了近千年的大腳怪幾乎徹底滅絕。終于，狄更斯找到了過(guò)邊境的方法。美國(guó)陸軍有一列火車要開往墨西哥，聽說(shuō)附近有一幫逃兵，沒(méi)準(zhǔn)你能去弄套制服。幫逃兵解了圍之后，他們答應(yīng)給約翰一件制服，扮成美軍的約翰前去火車站，果然這里也遭到了圍攻。消滅這些散發(fā)著惡臭的家伙后，上尉讓約翰趕緊上車，即刻啟程。一路上，自然也少不了尸群想搭便車。快到邊境時(shí)，前方有路障，尚未下令去清理路障，就在這時(shí)尸群也追了上來(lái)。上尉打了一會(huì)兒，說(shuō)他們?nèi)颂嗔耍吠耍粝录s翰一人奮戰(zhàn)。不過(guò)，好在主角覺(jué)得戰(zhàn)斗力足夠強(qiáng)，翻來(lái)襲的尸群后，他獨(dú)自開火車沖過(guò)了路障。在修道院外，約翰遇到了院長(zhǎng)，他向約翰求助，原來(lái)僵尸也在修道院中肆虐。清理完僵尸后，院長(zhǎng)提到這一切可能是即將成為總統(tǒng)的雷耶斯所致，這是他四處玩弄冒險(xiǎn)導(dǎo)致的天罰。約翰對(duì)此有些不太相信，但等他找到叛軍首領(lǐng)后，卻發(fā)現(xiàn)叛軍首領(lǐng)也成了喪尸，而且還在追著一個(gè)女人到處跑。在約翰干掉叛軍首領(lǐng)后，被追的女人就告訴約翰，說(shuō)造成這一切的幕后黑手其實(shí)是叛軍首領(lǐng)渴望長(zhǎng)生不老所導(dǎo)致的。他聽信逸言偷取了一個(gè)阿茲特克的古代面具，激怒了阿茲特克的古代神靈，所以才導(dǎo)致瘟疫的爆發(fā)。之后，約翰就帶著面具回到了金字塔，然后將面具放回到神壇。接著，帶他來(lái)的女人就突然變身，告訴約翰說(shuō)他其實(shí)是阿茲特克的女神。最后，瘟疫瞬間消失，喪尸們都恢復(fù)了正常，而約翰也就回到了老家，與老婆孩子們團(tuán)聚。等約翰回到家后，他發(fā)現(xiàn)老婆孩子都已經(jīng)恢復(fù)正常。幾個(gè)月后，按照劇情設(shè)定，約翰在老陰逼羅斯的手下慘死。

而在墨西哥的寶藏獵人再次來(lái)到金字塔，盜走了阿茲特克面具，導(dǎo)致死人再次復(fù)活。而已經(jīng)死去幾個(gè)月的約翰也破土而出，但由于約翰在被埋葬時(shí)身上帶著大修女送的圣水，因此即使他成了喪尸，但他依然保留著人類的意識(shí)和意志力。于是，約翰馬斯頓就成了一名吊炸天的亡靈槍手，荒野大鏢客的故事也告一段落。